voksne Stamcellemembranmarkører: deres betydning og kritiske rolle i deres Proliferations-og Differentieringspotentialer

2.1. CD73 membranmarkør

CD73 deltager på en autokrin og parakrin måde til regulering af en række fysiologiske processer. Den primære struktur af CD73 blev beskrevet af Misumi et al. som en dimer af to identiske 70-kD-underenheder bundet af en glycosylphosphatidylinositol-binding til plasmamembranens ydre flade. Dette molekyle er en ecto-5′-nukleotidase, som dephosphorylerer nukleosid-adenosinmonophosphat (AMP) til adenosin (ADO). ADO er en potent endogen fysiologisk og farmakologisk regulator af mange funktioner. ADO medierer dens virkninger på vævsregenerering og reparation via binding og aktivering af en familie af G-proteinkoblede receptorer (adenosin A1, A2A, A2B og A3 receptorer). Aktivering af G-proteinet aktiverer PKA-vejen ved at aktivere cyklisk AMP. PKA overfører en fosfatgruppe fra ATP til andre specifikke proteiner, såsom det cykliske AMP-responselementbindende protein (CREB). PKA er en transkriptionel coaktivator, der stimulerer transkriptionen af flere gener ved hjælp af en phosphoryleringsvej for kinaser. Mellem disse kinaser aktiverer ekstracellulære signalregulerede kinaser (Erk) mange transkriptionsfaktorer, såsom aktivering af protein 1 (AP1). AP1 styrer en række cellulære processer, herunder differentiering, proliferation og apoptose . Som et af Målgenerne for Cyclin D er AP1-transkriptionsfaktorer også forbundet med vævsregenerering. Cyclin D er et protein involveret i regulering af cellecyklusprogression ved at regulere G1–til-S faser . AP1 inducerer også CREB, en anden transkriptionsfaktor, der er ansvarlig for at øge eller formindske transkriptionen af nedstrøms gener . Tilstedeværelsen af CD73 i cellemembranen tillader dette at frigive ADO fra ekstracellulær AMP. ADO binder derefter til en membranreceptor forbundet med G-proteinet. Aktivering af G-proteinet inducerer en phosphoryleringskaskade, der tillader aktivering af transkriptionsfaktorer. Målgenerne for disse transkriptionsfaktorer er dem, der er involveret i cellecyklussen, syntesen af ekstracellulær Matrice og vaskulære vækstfaktorer (Figur 1). Ikke desto mindre inducerer aktivering af disse receptorer variable reaktioner i forskellige celler.

vejen genererer frigørelsen af ekstracellulær ADO og kan være ansvarlig for de angiogene virkninger, der observeres ved stamcelletransplantation. På grund af CD73 ‘ s dephosphorylataktivitet på AMP inducerer vejen syntesen af VEGF. Indirekte er CD73 ansvarlig for stamcellernes angiogene kapacitet, da generering af ADO ved autokrin signalering følgelig vil stimulere produktionen af VEGF, en pro-angiogen faktor. For eksempel i skeletmuskelceller aktiverede PKA-phosphorylater involveret i glykogenmetabolisme, som samtidig udløser nedbrydning af glykogen til glukose og hæmmer glykogensyntese og derved øger mængden af glukose, der er tilgængelig for muskelceller inden for få sekunder. I makrofager inducerer det også syntesen af angiogene faktorer, såsom VEGF og spredning af humane retinale endotelceller . Vejen spiller også en vigtig rolle i proliferationen af endotelceller. Stimulering af A2A-receptorer kan være ansvarlig for sårheling ved at stimulere både angiogenese og matricsproduktion . Montesinos et al. foreslået, at adoa2a-receptorstimulering ved ADO fremmer rekruttering af cirkulerende knoglemarvsafledte endotelprecursorceller og differentiering i endotelceller. CD73 fungerer som et costimulerende molekyle til aktivering af T-celler .

flere aktiviteter for CD73 og dets produkt ADO er blevet beskrevet, herunder interaktioner mellem ADO og dets receptor i hæmatopoietiske celler givet aktivering og angiogen kapacitet af disse celler. Sandsynligvis i stamceller er CD73 transmembranproteinet relateret til cellernes evne til at differentiere i flere slægter, fordi A2A-receptoren er blevet inokuleret som en mulig regulator for osteoblastdifferentiering i knoglevæv . Den vej, der genereres af denne membranmarkør, inducerer syntesen af ekstracellulær Matrice og fremmer kollagenproduktion i huden og i leveren .

en anden aktivitet observeret i stamceller er deres immunmodulerende potentiale, som er relateret til ADO-hæmning mod inflammatoriske virkninger af neutrofiler . ADO er også en neuromodulator, der virker gennem A1-og A2-receptorer. A1R ‘ er udtrykkes rigeligt i hele hjernen og styrer synaptisk transmission. På grund af dets deltagelse i cAMP-dannelse i synaptosomer er CD73 blevet foreslået som et alternativt mål i behandlingen af nogle tilfælde af synaptisk degeneration og neurodegeneration .

CD73 har været relateret til kardiopatier som ADO produceret af 5′-nukleotidaseaktiviteten af CD73 kunne udøve kontrol over mineraliseringen af aortaklappen . Udvikling og modning af arterielle aterosklerotiske plakker har været relateret til den nedsatte ekspression af CD73. Produktionen af ADO ved CD73 er kritisk for tilpasning til hypoksi i myokardiet, hvor CD73-katalyseret ADO-produktion fungerer som et kritisk kontrolpunkt for vedligeholdelse og regulering af vaskulær barrierefunktion i flere væv under hypoksi .

andre stromaceller, der bærer CD73, er fibroblaster, som er de mest almindelige celler i bindevæv. Fibroblaster syntetiserer den ekstracellulære matrice, der inkluderer kollagen, glycosaminoglycaner, elastiske fibre og glycoproteiner, samt deltager i inflammatoriske reaktioner. Fibroblaster hjælper med at opretholde bindevævets strukturelle integritet . På disse aktiviteter er involveret med CD73-membranmarkøren, der tillader aktivering af G-proteinet efterfulgt af en vej til at inducere aktiveringen af transkriptionsfaktorerne, der er ansvarlige for syntesen af ekstracellulære matricsmolekyler.