aikuisten Kantasolukalvon markkerit: niiden merkitys ja kriittinen rooli niiden proliferaatio-ja Erilaistumispotentiaalissa

2, 1. CD73 kalvomarkkeri

CD73 osallistuu itsevaltiaan ja parakriinin tavoin erilaisten fysiologisten prosessien säätelyyn. CD73: n päärakennetta kuvasivat Misumi et al. kahden identtisen 70-kD: n alayksikön dimeerinä, joka on sitoutunut glykosyylifosfatidyylinositoliin sitoutuneena plasman kalvon ulkopintaan. Tämä molekyyli on ecto-5′ – nukleotidaasi, joka defosforyloi nukleosidiadenosiinimonofosfaatin (AMP) adenosiiniksi (ADO). ADO on voimakas endogeeninen fysiologinen ja farmakologinen säätelijä monille toiminnoille. ADO välittää vaikutuksensa kudosten uudistumiseen ja korjautumiseen g-proteiinikytkentäisten reseptoriperheen (adenosiini A1, A2A, A2B ja A3-reseptorit) sitoutumisen ja aktivoinnin kautta. G-proteiinin aktivointi aktivoi PKA-reitin aktivoimalla syklisen AMP: n. PKA on entsyymi, joka siirtää fosfaattiryhmän ATP: ltä muille spesifisille proteiineille, kuten syklisen AMP: n vasteelementtiä sitovalle proteiinille (CREB). PKA on transkriptionaalinen koaktivaattori, joka stimuloi useiden geenien transkriptiota kinaasien fosforylaatioreitillä. Näiden kinaasien välillä solunulkoiset signaalia säätelevät kinaasit (ERK) aktivoivat monia transkriptiotekijöitä, kuten aktivoivan proteiini 1: n (AP1). AP1 ohjaa useita soluprosesseja, kuten erilaistumista, proliferaatiota ja apoptoosia . Koska AP1-transkriptiotekijät ovat yksi sykliini D: n kohdegeeneistä, ne liittyvät myös kudoksen uudistumiseen. Sykliini D on proteiini, joka osallistuu solusyklin etenemisen säätelyyn säätelemällä G1–s-faaseja . AP1 indusoi myös CREB: tä, toista transkriptiotekijää, joka lisää tai vähentää loppupään geenien transkriptiota . Cd73: n esiintyminen solukalvossa mahdollistaa sen, että tämä entsyymi vapauttaa ADO: ta solunulkoisesta AMP: stä. Tämän jälkeen ADO sitoutuu g-proteiiniin liittyvään kalvoreseptoriin. G-proteiinin aktivaatio aiheuttaa fosforylaatiokaskadin, joka mahdollistaa transkriptiotekijöiden aktivoitumisen. Näiden transkriptiotekijöiden kohdegeenejä ovat ne, jotka osallistuvat solusykliin, solunulkoisen matriisin synteesiin ja verisuonten kasvutekijöihin (Kuva 1). Näiden reseptorien aktivaatio kuitenkin indusoi vaihtelevia vasteita eri soluissa.

reitti aikaansaa solunulkoisen ADO: n vapautumisen ja saattaa olla vastuussa kantasolusiirrossa havaituista angiogeenisistä vaikutuksista. Koska CD73: n DEFOSFORYLAATTIENTSYMAATTINEN aktiivisuus AMP: ssä, reitti indusoi VEGF: n synteesin. Välillisesti CD73 on vastuussa kantasolujen angiogeenisestä kapasiteetista, sillä ADO: n tuottaminen itsevaltiaan signaloinnilla stimuloi näin ollen angiogeenisen tekijän VEGF: n tuotantoa. Esimerkiksi luustolihassoluissa aktivoitunut PKA fosforyloi glykogeenin aineenvaihduntaan osallistuvia entsyymejä, jotka samanaikaisesti käynnistävät glykogeenin hajoamisen glukoosiksi ja estävät glykogeenisynteesiä, jolloin lihassolujen käytettävissä olevan glukoosin määrä kasvaa muutamassa sekunnissa. Makrofageissa se indusoi myös angiogeenisten tekijöiden kuten VEGF: n synteesiä ja ihmisen verkkokalvon endoteelisolujen proliferaatiota . Reitillä on myös tärkeä rooli endoteelisolujen lisääntymisessä. A2A-reseptorien stimulointi voisi olla vastuussa haavan paranemisesta stimuloimalla sekä angiogeneesiä että matriisituotantoa . Montesinos ym. ehdotettiin, että ADO: n avulla tehtävä ADOA2A-reseptoristimulaatio edistää verenkierrossa olevien luuytimestä johdettujen endoteelisolujen rekrytointia ja erilaistumista endoteelisoluiksi. CD73 toimii kostimulatorisena molekyylinä T-solujen aktivoinnissa .

CD73: lle ja sen tuotteelle ADO on kuvattu useita toimintoja, mukaan lukien ADO: n yhteisvaikutukset sen reseptorin kanssa hematopoieettisissa soluissa ottaen huomioon näiden solujen aktivaatio-ja angiogeeniset ominaisuudet. Kantasoluissa cd73-transmembraaniproteiini liittyy todennäköisesti solujen kykyyn erilaistua useiksi sukulinjoiksi, koska A2A-reseptori on inokuloitu mahdolliseksi osteoblastien erilaistumisen säätelijäksi luukudoksissa . Tämän kalvomerkin tuottama reitti indusoi solunulkoisen matriisin synteesiä ja edistää kollageenin tuotantoa ihossa ja maksassa .

toinen kantasoluissa havaittu aktiivisuus on niiden immunomodulatorinen potentiaali, joka liittyy neutrofiilien aiheuttaman tulehdusvaikutuksen ADO-estoon . ADO on myös A1-ja A2-reseptorien kautta vaikuttava neuromodulaattori. A1R: t ilmentyvät runsaasti koko aivoissa ja säätelevät synaptista transmissiota. Koska CD73 osallistuu synaptosomien cAMP-muodostumiseen, sitä on ehdotettu vaihtoehtoiseksi kohteeksi eräiden synaptisten degeneraatio-ja neurodegeneraatiotapausten hoidossa .

CD73 on liittynyt kardiopatioihin, koska CD73: N 5′-nukleotidaasiaktiivisuuden tuottama ADO voi kontrolloida aorttaläpän mineralisaatiota . Valtimoiden ateroskleroottisten plakkien kehittyminen ja kypsyminen ovat liittyneet CD73: n heikentyneeseen ilmentymiseen. ADO: n tuottaminen CD73: lla on kriittistä sydänlihaksen hypoksiaan sopeutumisen kannalta, jossa CD73-katalysoitu ADO-tuotanto toimii kriittisenä kontrollipisteenä verisuoniesteen toiminnan ylläpidossa ja säätelyssä useissa hypoksian alaisissa kudoksissa .

muut CD73: a kantavat stroomasolut ovat fibroblasteja, jotka ovat yleisimpiä sidekudosten soluja. Fibroblastit syntetisoivat solunulkoista matriisia, joka sisältää kollageenia, glykosaminoglykaaneja, kimmokuituja ja glykoproteiineja, sekä osallistuvat tulehdusreaktioihin. Fibroblastit auttavat ylläpitämään sidekudosten rakenteellista eheyttä . Näihin toimintoihin liittyy CD73-kalvomerkki, joka mahdollistaa G-proteiinin aktivoitumisen, jota seuraa reitti, joka indusoi solunulkoisten matriisimolekyylien synteesistä vastaavien transkriptiotekijöiden aktivoitumisen.