Marqueurs Membranaires de Cellules Souches Adultes: Leur Importance et Leur Rôle Critique dans Leurs Potentiels de Prolifération et de Différenciation

2.1. Marqueur membranaire CD73

CD73 participe de manière autocrine et paracrine à la régulation de divers processus physiologiques. La structure primaire de CD73 a été décrite par Misumi et al. sous forme de dimère de deux sous-unités identiques de 70 kD liées par une liaison glycosylphosphatidylinositol à la face externe de la membrane plasmique. Cette molécule est une ecto-5′-nucléotidase, qui déphosphorylate le nucléoside adénosine monophosphate (AMP) en adénosine (ADO). ADO est un puissant régulateur physiologique et pharmacologique endogène de nombreuses fonctions. ADO médie ses effets sur la régénération et la réparation tissulaires via la liaison et l’activation d’une famille de récepteurs couplés à la protéine G (récepteurs de l’adénosine A1, A2A, A2B et A3). L’activation de la protéine G active la voie PKA en activant l’AMP cyclique. La PKA est une enzyme qui transfère un groupe phosphate de l’ATP à d’autres protéines spécifiques telles que la protéine de liaison à l’élément de réponse AMP cyclique (CREB). Le PKA est un coactivateur transcriptionnel qui stimule la transcription de plusieurs gènes par une voie de phosphorylation des kinases. Entre ces kinases, les kinases régulées par le signal extracellulaire (ERK) activent de nombreux facteurs de transcription tels que l’activation de la protéine 1 (AP1). AP1 contrôle un certain nombre de processus cellulaires, y compris la différenciation, la prolifération et l’apoptose. Étant l’un des gènes cibles de la cycline D, les facteurs de transcription AP1 sont également associés à la régénération tissulaire. La cycline D est une protéine impliquée dans la régulation de la progression du cycle cellulaire en régulant les phases G1 à S. AP1 induit également CREB, un autre facteur de transcription responsable de l’augmentation ou de la diminution de la transcription des gènes en aval. La présence de CD73 dans la membrane cellulaire permet à cette enzyme de libérer ADO de l’AMP extracellulaire. ADO se lie ensuite à un récepteur membranaire associé à la protéine G. L’activation de la protéine G induit une cascade de phosphorylation qui permet l’activation des facteurs de transcription. Les gènes cibles de ces facteurs de transcription sont ceux impliqués dans le cycle cellulaire, la synthèse de la matrice extracellulaire et les facteurs de croissance vasculaire (Figure 1). Néanmoins, l’activation de ces récepteurs induit des réponses variables dans différentes cellules.

La voie génère la libération d’ADO extracellulaire et pourrait être responsable des effets angiogéniques observés lors de la transplantation de cellules souches. En raison de l’activité enzymatique déphosphorylée de CD73 sur AMP, la voie induit la synthèse du VEGF. Indirectement, CD73 est responsable de la capacité angiogénique des cellules souches car la génération d’ADO par signalisation autocrine stimulera par conséquent la production de VEGF, un facteur pro-angiogénique. Par exemple, dans les cellules musculaires squelettiques, le PKA activé phosphoryle des enzymes impliquées dans le métabolisme du glycogène qui déclenchent simultanément la dégradation du glycogène en glucose et inhibent la synthèse du glycogène, augmentant ainsi la quantité de glucose disponible pour les cellules musculaires en quelques secondes. Dans les macrophages, il induit également la synthèse de facteurs angiogéniques, tels que le VEGF et la prolifération de cellules endothéliales rétiniennes humaines. La voie joue également un rôle important dans la prolifération des cellules endothéliales. La stimulation des récepteurs A2A pourrait être responsable de la cicatrisation des plaies en stimulant à la fois l’angiogenèse et la production de matrice. Montesinos et coll. proposé que la stimulation des récepteurs ADOA2A par ADO favorise le recrutement de cellules précurseurs endothéliales dérivées de la moelle osseuse circulante et la différenciation en cellules endothéliales. CD73 sert de molécule costimulatrice dans l’activation des lymphocytes T.

Plusieurs activités pour CD73 et son produit ADO ont été décrites, y compris les interactions d’ADO avec son récepteur dans les cellules hématopoïétiques compte tenu de l’activation et des capacités angiogéniques de ces cellules. Probablement, dans les cellules souches, la protéine transmembranaire CD73 est liée à la capacité des cellules à se différencier en plusieurs lignées, car le récepteur A2A a été inoculé comme régulateur possible de la différenciation des ostéoblastes dans les tissus osseux. La voie générée par ce marqueur membranaire induit la synthèse de la matrice extracellulaire et favorise la production de collagène dans la peau et dans le foie.

Une autre activité observée dans les cellules souches est leur potentiel immunomodulateur, qui est lié à l’inhibition de l’ADO contre les actions inflammatoires des neutrophiles. ADO est également un neuromodulateur agissant à travers les récepteurs A1 et A2. Les A1R sont abondamment exprimés dans tout le cerveau et contrôlent la transmission synaptique. En raison de sa participation à la formation d’AMPc dans les synaptosomes, CD73 a été proposé comme cible alternative dans le traitement de certains cas de dégénérescence synaptique et de neurodégénérescence.

CD73 a été associé à des cardiopathies car l’ADO produite par l’activité 5′-nucléotidase de CD73 pourrait exercer un contrôle sur la minéralisation de la valve aortique. Le développement et la maturation des plaques athérosclérotiques artérielles ont été liés à l’expression altérée de CD73. La production d’ADO par CD73 est critique pour l’adaptation à l’hypoxie dans le myocarde, où la production d’ADO catalysée par CD73 agit comme un point de contrôle critique pour le maintien et la régulation de la fonction de barrière vasculaire dans plusieurs tissus sous hypoxie.

Les autres cellules stromales porteuses de CD73 sont des fibroblastes, qui sont les cellules les plus courantes dans les tissus conjonctifs. Les fibroblastes synthétisent la matrice extracellulaire qui comprend le collagène, les glycosaminoglycanes, les fibres élastiques et les glycoprotéines, ainsi que participent aux réponses inflammatoires. Les fibroblastes aident à maintenir l’intégrité structurelle des tissus conjonctifs. Sur ces activités sont impliquées le marqueur membranaire CD73 qui permet l’activation de la protéine G suivie d’une voie pour induire l’activation des facteurs de transcription responsables de la synthèse des molécules de la matrice extracellulaire.