volwassen Stamcelmembraan Markers: hun belang en kritische rol in hun proliferatie-en Differentiatiepotentieel

2.1. CD73 membraanmarker

CD73 participeert op een autocriene en paracriene manier aan de regulatie van een verscheidenheid aan fysiologische processen. De primaire structuur van CD73 werd beschreven door Misumi et al. als dimeer van twee identieke 70-kD subeenheden gebonden door een glycosylfosfatidylinositolverbinding met het uitwendige gezicht van het plasmamembraan. Dit molecuul is een Ecto-5 ‘ – nucleotidase, die nucleoside adenosine monofosfaat (AMP) dephosphorylates in adenosine (ADO). ADO is een krachtige endogene fysiologische en farmacologische regulator van vele functies. ADO bemiddelt zijn gevolgen op weefselregeneratie en reparatie via band en activering van een familie van eiwit-gekoppelde receptoren van G (adenosine A1, A2A, A2B, en A3 receptoren). De activering van de proteã ne G activeert de pKa weg door cyclisch AMP te activeren. PKA is een enzym dat een fosfaatgroep van ATP naar andere specifieke proteã nen zoals het cyclisch AMP reactie element-bindende proteã ne (CREB) overbrengt. PKA is een transcriptional coactivator die de transcriptie van verscheidene genen door een phosphorylation weg van kinases bevordert. Tussen die kinasen, activeren de extracellulaire signaal-geregelde kinasen (ERK) vele transcriptiefactoren zoals activerende proteã ne 1 (AP1). AP1 controleert een aantal cellulaire processen met inbegrip van differentiatie, proliferatie, en apoptosis . Zijnd één van de doelgenen van Cyclin D, worden de transcriptiefactoren AP1 ook geassocieerd met weefselregeneratie. Cyclin D is een proteã ne betrokken bij het regelen van de vooruitgang van de celcyclus door de fasen G1–aan-S te regelen . AP1 veroorzaakt ook CREB, een andere transcriptiefactor verantwoordelijk voor het verhogen of verminderen van de transcriptie van stroomafwaartse genen . De aanwezigheid van CD73 in het celmembraan staat dit enzym toe om ADO van extracellulair AMP vrij te geven. ADO bindt dan aan een membraanreceptor verbonden aan de proteã ne van G. De activering van de proteã ne G veroorzaakt een phosphorylation cascade die de activering van transcriptiefactoren toestaat. De doelgenen van deze transcriptiefactoren zijn die betrokken bij de celcyclus, de synthese van extracellulaire matrix, en vasculaire groeifactoren (figuur 1). Niettemin, veroorzaakt de activering van deze receptoren veranderlijke reacties in verschillende cellen.

de weg genereert de bevrijding van extracellulaire ADO en zou van de angiogenic gevolgen kunnen de oorzaak zijn die in de transplantatie van de stamcel worden waargenomen. Wegens de dephosphorylate enzymatische activiteit van CD73 op AMP, induceert de weg de synthese van VEGF. Indirect, is CD73 de oorzaak van de angiogenic capaciteit van stamcellen aangezien het produceren van ADO door autocrine het signaleren bijgevolg de productie van VEGF, een pro-angiogenic factor zal bevorderen. Bijvoorbeeld, in skeletachtige spiercellen, geactiveerde PKA phosphorylates enzymen betrokken bij glycogeenmetabolisme die gelijktijdig de afbraak van glycogeen aan glucose teweegbrengen en glycogeensynthese remmen, waardoor de hoeveelheid glucose beschikbaar aan spiercellen binnen seconden wordt verhoogd. In macrophages, veroorzaakt het ook de synthese van angiogenic factoren, zoals VEGF en de proliferatie van menselijke retinale endothelial cellen . De weg speelt ook een belangrijke rol in de proliferatie van endothelial cellen. De stimulatie van A2A-receptoren zou van het gekronkelde helen de oorzaak kunnen zijn door zowel angiogenese als matrixproductie te bevorderen . Montesinos et al. stelde voor dat adoa2a receptorstimulatie door ADO de rekrutering van circulerende beenmerg-afgeleide endothelial precursor cellen en differentiatie in endothelial cellen bevordert. CD73 dient als costimulatory molecuul in het activeren van T-cellen .

verschillende activiteiten voor CD73 en het product ADO zijn beschreven, waaronder interacties van ADO met zijn receptor in hematopoëtische cellen gezien de activering en angiogene mogelijkheden van die cellen. Waarschijnlijk, in stamcellen, is de transmembraanproteã ne CD73 verwant aan de capaciteit van cellen om in verscheidene lijnen te onderscheiden omdat de A2A receptor als mogelijke Regelgever van osteoblastdifferentiatie in beenweefsels is ingeënt . De weg die door deze membraanmarker wordt geproduceerd induceert de synthese van extracellulaire matrijs en bevordert collageenproductie in de huid en in de lever .

een andere activiteit die in stamcellen wordt waargenomen, is hun immunomodulerend vermogen, dat gerelateerd is aan de remming van ADO tegen ontstekingsreacties door neutrofielen . ADO is ook een neuromodulator die door A1 en A2 receptoren handelt. A1Rs wordt overvloedig uitgedrukt door de hersenen en controle synaptische transmissie. Wegens zijn participatie in kampvorming in synaptosomes, is CD73 voorgesteld als alternatief doel in de behandeling van sommige gevallen van synaptische degeneratie en neurodegeneration .

CD73 is gerelateerd aan cardiopathieën omdat ADO geproduceerd door de 5′-nucleotidase activiteit van CD73 controle kon uitoefenen over de mineralisatie van de aortaklep . Ontwikkeling en rijping van arteriële atherosclerotische plaques zijn gerelateerd aan de verminderde expressie van CD73. De productie van ADO door CD73 is kritiek voor aanpassing aan hypoxia in het myocardium, waar CD73-gekatalyseerde ADO-productie als kritisch controlepunt voor het onderhoud en de verordening van vasculaire barrièrefunctie in veelvoudige weefsels onder hypoxia dienst doet .

andere stromale cellen met CD73 zijn fibroblasten, de meest voorkomende cellen in bindweefsels. Fibroblasten synthetiseren de extracellulaire matrijs die collageen, glycosaminoglycans, elastische vezels, en glycoproteïnen omvat, evenals deelnemen aan ontstekingsreacties. Fibroblasten helpen om de structurele integriteit van bindweefsels te behouden . Op die activiteiten zijn betrokken bij de CD73 membraanteller die de activering van de G-proteã ne toestaat die door een weg wordt gevolgd om de activering van de transcriptiefactoren te veroorzaken verantwoordelijk voor de synthese van extracellulaire matrijsmolecules.